纳米粒子和抗癌药物联合靶向炎性中性粒细胞

华盛顿州立大学(WSU)的研究人员开发了一种新型的，正在申请专利的治疗方法，用于治疗与炎症反应相关的疾病，包括败血症，中风，类风湿性关节炎，急性肺损伤和动脉粥样硬化。《科学进展》中所述的新方法(“ 纳米颗粒诱导的中性粒细胞凋亡增加了败血症的存活率并减轻了中风的神经系统损害”，使用蛋白质纳米颗粒(NPs)将细胞杀伤性药物阿霉素(DOX)直接递送至活化的嗜中性粒细胞，从而驱动涉及炎症疾病的夸大免疫反应。在活体小鼠中进行的实验室研究和测试表明，使用纳米颗粒进行的治疗可特异性杀死活化的嗜中性粒细胞，而不会损害免疫系统，从而导致败血症小鼠模型的生存期延长，并预防了中风小鼠的脑损伤。

该研究的资深作者王振佳说：“科学家已经开始意识到嗜中性粒细胞(实际上一直被认为是它们在我们的免疫系统中发挥关键作用的'好人')实际上也促进了各种疾病的病理。” ，博士，WSU药学院和药学学院副教授。“我们的实验发现，我们的阿霉素白蛋白纳米颗粒可以减少血液中有害嗜中性粒细胞的寿命。更重要的是，我们还发现我们的纳米颗粒不会抑制骨髓中嗜中性粒细胞的功能。”

作者解释说，多形核中性粒细胞(PMN)占人类白细胞的50–70%，这些细胞在对感染或组织损伤的天然免疫反应中起关键作用。中性粒细胞产生于骨髓中，有效地代表了免疫系统的第一道防线，在血液中循环并抵御入侵的病毒，细菌和其他病原体。

中性粒细胞是短暂的细胞，循环寿命只有8-20小时，之后它们通过凋亡回到骨髓中死亡，这是程序性细胞死亡的一种形式，有助于保持中性粒细胞的平衡。研究人员指出：“凋亡是细胞死亡以维持体内稳态的自然过程。” “例如，中性粒细胞的寿命很短，并且受凋亡调节，以保持恒定数量的中性粒细胞在循环中，以保证免疫稳态，从而保护宿主免受中性粒细胞的损害。”

高级作者王振佳博士处理了一管纳米颗粒，旨在选择性杀死中风后引起脓毒症和脑损伤的炎症性中性粒细胞。[照片由华盛顿州立大学健康科学学院斯波坎分校Cori Kogan摄]

由病原体或受损组织引起的炎症会激活循环中的中性粒细胞，并有效延长其寿命。这会增加血液中的中性粒细胞数量，并使它们侵入并在健康组织中蓄积，从而导致器官受损甚至可能导致死亡。研究人员评论说：“…嗜中性粒细胞运输失调可能引起炎症和自身免疫性疾病。” 王说：“中性粒细胞不知道敌人是谁。” 他们只是攻击，在血液中释放各种有害蛋白质。它们会杀死细菌，但同时也会杀死体内的健康组织。”

旨在针对这些活化的炎症性中性粒细胞的先前方法存在缺陷，因为它们还可以杀死骨髓中静止的中性粒细胞。这损害了免疫系统并增加了威胁生命的继发感染的机会。研究人员认为，一种更安全的方法可能就是以某种方式触发炎症性中性粒细胞的凋亡。为此，他们开发了一种基于纳米颗粒和常见化学疗法药物阿霉素的组合使用的策略，该药物通过诱导细胞死亡杀死细胞。”…专门针对炎症性中性粒细胞及时促进其凋亡可能是改善治疗的策略炎症性疾病”，作者建议。“受到自然嗜中性粒细胞凋亡的启发，

对于他们的靶向方法，Wang和他的研究小组创建了将阿霉素直接带入炎性中性粒细胞的白蛋白纳米颗粒。纳米颗粒靶向存在于所有中性粒细胞中的Fc-γ受体，但研究人员发现它们仅在炎性中性粒细胞中被激活，而不在静止的中性粒细胞中被激活。这意味着纳米颗粒仅与炎性中性粒细胞结合并传递杀死细胞的阿霉素。

为了确保阿霉素在炎症性中性粒细胞内仅释放一次，阿霉素通过pH敏感的连接子与纳米颗粒结合。药物在血液的弱碱性环境中仍与纳米颗粒结合，但是一旦纳米颗粒结合并被内化到活化的嗜中性粒细胞中，酸性细胞内部就会触发纳米颗粒-阿霉素连接裂解，从而将药物释放到细胞中。

在测试了实验室生长的细胞中纳米颗粒的特性后，研究小组随后进行了一系列体内实验。一组测试在败血症的小鼠模型中评估了称为DOX-hyd-BSA NPs的纳米颗粒，这是一种由于体内广泛炎症导致的危及生命的疾病，是所有医院中三分之一以上的原因死亡 第二组测试评估了缺血性中风小鼠模型中的纳米颗粒，这是由血凝块引起的，该血凝块阻碍血液和氧气流向大脑，并在恢复血流时触发有害的炎症反应。研究表明，使用纳米颗粒进行治疗可增加败血症的存活率，并将中风引起的神经系统损害降至最低。

研究小组报告说：“在LPS诱导的脓毒症小鼠模型中，DOX-hyd-BSA NP的给药可使小鼠存活率提高到70，而对照组为10%到20%。” “进一步的研究表明，中性粒细胞凋亡减少了循环中和肺中的中性粒细胞数量，从而抑制了中性粒细胞的运输以减轻全身性炎症。当我们比较健康小鼠中的中性粒细胞计数时，我们发现服用DOX-hyd-BSA NPs不会损害骨髓中的中性粒细胞产生……在缺血性中风小鼠模型中，我们已经证明了DOX-hyd-BSANP抑制中性粒细胞运输再灌注治疗缺血性中风中救出小鼠神经损伤。”而鼓舞人心的，而在化疗的高剂量的阿霉素可损害心脏，引起全身炎症反应，

研究人员说，他们的研究结果通过专门针对促炎性中性粒细胞的治疗，证明了治疗炎性疾病的新概念。他们总结说：“总体而言，我们的研究揭示了一种新的概念，可通过使用NP靶向免疫细胞凋亡途径来开发抗炎疗法。” “这种新方法避免了由当前使用的抗炎药引起的系统性抑制。”研究人员希望使用纳米颗粒靶向中性粒细胞凋亡途径的策略在炎症和自身免疫性疾病中具有广泛的应用。

Wang和他的团队计划进行更多研究，以更深入地了解其技术在分子基础上的作用，并进一步对其进行优化。下一步将是在人类临床试验中对该技术进行测试，然后再将该技术发展为可以使患者受益的商业化治疗策略。

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