3D活细胞模型可洞悉骨骼疾病和再生

俄勒冈健康与科学大学(OHSU)的科学家表示，他们已经设计出一种能够以“前所未有的精确度，从微观晶体结构到生物活性，”复制人体骨骼组织的材料。该团队正在使用它来探索基本的疾病过程。 ，例如骨骼中转移性肿瘤的起源，以及作为大骨伤的治疗方法。

OHSU牙科学院助理教授，CEDAR成员，生物医学工程师Luiz Bertassoni，DDS，PhD说：“从本质上讲，它是菜中的微型骨头，我们可以在72小时或更短时间内生产出来。” OHSU骑士癌症研究所的癌症早期检测高级研究中心。

他补充说，这种材料与真实的骨头一样，具有3D矿物结构，其中充满了骨细胞，神经细胞和内皮细胞，这些组织会自我组织成功能正常的血管。

“值得注意的是，我们领域的研究人员已经习惯于在蛋白质混合物中培养细胞以近似估计细胞在体内的生活。但这是任何人第一次能够将细胞嵌入矿物质中，这是骨骼组织的特征。”贝塔索尼继续说道。“通过这种模型系统，您可以开始询问有关骨细胞如何吸引不同类型的癌症，癌细胞如何进入骨骼，骨骼如何参与骨髓功能调节的问题。” 剖析导致白血病等疾病的机制甚至可能是有意义的。”

研究人员在《自然通讯》上与博士后研究员Greeshma Nair，PhD，博士生Avathamsa Athirasala和其他合著者共同发表了他们的研究结果(“ 利用仿生纤维内胶原矿化作用快速构建血管化和神经支配的含骨细胞模型 ”)。

“从定义上讲，骨组织是一种有机-无机纳米复合材料，其中代谢活性细胞嵌入基质中，该基质在纳米级上被大量钙化。当前，没有能够复制这些骨组织确定特征的策略。在这里，我们描述了一种仿生方法，其中将过饱和的钙和磷酸盐培养基与非胶原蛋白类似物结合使用，以引导纳米级磷灰石沉积在包埋有骨祖细胞，血管和神经的胶原蛋白的纤维内和纤维外空间中细胞”，研究人员写道。

“此过程可以使骨骼模型工程化，从而复制骨骼细胞和细胞外微环境的关键特征，包括其蛋白质引导的生物矿化，纳米结构，脉管系统，神经支配，固有的骨诱导特性(无外源性补充剂)以及细胞对骨骼的归巢作用针对疾病，例如前列腺癌。最终，这种方法可以制造出具有高仿生水平的骨样组织模型，这可能会对疾病建模，药物发现和再生工程产生广泛的影响。”

Bertassoni表示：“在实验室中能够对真正的骨样组织进行工程改造，也可以为再生医学带来革命性的变化，因为目前的大型骨折治疗方法需要切除患者自身健康的骨头，以便将其植入在受伤的地方。”

配方开始于将人类干细胞混合到装有胶原蛋白的溶液中，胶原蛋白是骨骼组织基质中丰富的蛋白质。胶原蛋白连接在一起，形成嵌入干细胞的凝胶。然后，研究人员将溶解的钙和磷酸盐(一种骨骼矿物质)的混合物注入胶中。他们添加了另一种关键成分，即牛奶中的骨桥蛋白，以防止矿物质过快地形成晶体。这种附着在钙和磷酸盐上的添加剂，还可以最大程度地降低矿物质对细胞的毒性。

混合物通过海绵状胶原中DNA链宽度附近的通道网络扩散，溶解的矿物质沉淀成有序的晶体层。

Bertassoni说：“我们可以将骨骼的结构复制到纳米级。” “我们的模型经历了与骨骼相同的生物物理形成过程。”

在这种钙化的环境中，干细胞无需添加任何其他分子即可发育为功能正常的骨细胞，成骨细胞和骨细胞，仿佛他们知道它们已被植入实际的骨基质中。几天之内，生长中的细胞通过矿化环境中的空间挤压细长的突起，从而与相邻细胞连接并连通。骨头状的工程结构创造了一个微环境，足以提示干细胞，该是时候成熟为骨细胞了。

Bertassoni说：“工作是自然，它是美丽的。” “因此，我们走得更远，决定尝试在骨骼血管和神经支配方面进行尝试。”

添加到混合物中的神经细胞形成相互连接的网络，这些网络在矿化后仍然存在。同样，内皮细胞形成管网，在矿化后仍保持打开状态。

为了测试这种材料作为疾病模型的有用性，研究人员将他们的工程骨头植入了实验小鼠的皮肤下。几天后，实验室制造的血管与小鼠体内的脉管系统相连。当研究人员在附近注射前列腺癌细胞时，他们发现接受矿化骨构造的小鼠的肿瘤生长比未矿化对照的小鼠高三倍。

该团队现在是工程版本，其中骨髓细胞在人造骨周围生长，用作研究血液癌症(包括各种形式的白血病)的发生和发展的模型。此外，他们已经在动物模型中测试了工程骨样材料以替代受伤的骨头，他们希望在不久的将来能够报告出积极的结果。

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