连接碳水化合物和脂质代谢的分子机器的结构

由博士领导的研究小组。VIB-UGent炎症研究中心结构生物学部门的Kenneth Verstraete揭示了ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)的三维结构和分子机制。这是一种中枢代谢酶 - 一种加速化学反应的蛋白质 - 对人体肝脏中脂肪酸和胆固醇的产生很重要。报道的这些发现可能有助于在癌症和动脉粥样硬化等代谢疾病中靶向ACLY。ACLY的结构也揭示了一种重要的进化关系，从根本上改变了我们对细胞呼吸起源的理解。

所有生命王国中的生物都至关重要地依赖于一种叫做乙酰辅酶A的分子，这种分子可以促进细胞中必需的生化过程，例如脂肪酸和胆固醇的产生。然而，乙酰辅酶A并不总是容易获得。为了产生它，酶ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)需要启动一系列涉及其他分子(如柠檬酸盐和辅酶A)的化学反应。这使得ACLY成为脂肪酸和胆固醇细胞生成的关键组分，我们对人类饮食的看法变得臭名昭着，却是生命和细胞完整性的必需分子。然而，尽管对ACLY驱动的生物合成循环及其在生理和疾病的许多方面的重要性进行了数十年的研究，

现在，由Savvas Savvides教授(VIB-UGent炎症研究中心)协调的研究小组Kenneth Verstraete博士带头开展的一项研究，在理解ACLY及其调节的反应方面取得了很大进展。由于该酶的大小和模块性质，更多地了解ACLY一直非常具有挑战性。通过采用全面的结构方法，受益于与EMBL(德国汉堡)和ISB-CNRS(法国格勒诺布尔)的团队的富有成效的合作，VIB研究人员能够确定跨越不同生活领域的高分辨率ACLY酶结构，包括人类。这种国际合作继续对开创性研究至关重要。用Savvas Savvides教授的话来说：“

报道的结构快照显示，ACLY可以采用不同的结构状态作为导致乙酰辅酶A形成的多步反应机制的一部分。此外，研究人员对柠檬酸合成酶进行了新的进化发现，柠檬酸合成酶是氧化克雷布斯循环的第一种酶。该循环负责细胞中能量单位的产生，并且是地球上最基本的生化途径之一。研究小组发现柠檬酸合成酶是从祖先的citryl-CoA裂解酶模块进化而来的，该模块在广泛的细菌中发现反向克雷布斯循环。这种分子转变 - 从柠檬酰辅酶A裂解酶到柠檬酸合成酶 - 标​​志着地球代谢进化的关键步骤，并表明反向克雷布斯循环早于氧化克雷布斯循环。这是几十年来一直困扰科学家的重要进化见解。Kenneth Verstraete博士解释说：“我们对ACLY作为中枢代谢酶的机制和进化的'游览 - 去力'结构探索有望重塑我们对生物化学的理解，并将促进人类ACLY在广泛代谢疾病和癌症。”

ACLY在人体新陈代谢中的核心作用激发了其可能的治疗相关性。例如，为了支持肿瘤生长，许多癌细胞显示脂肪酸产生增加，这取决于ACLY。事实上，在乳腺癌和肺癌中，人们观察到ACLY活性增加。此外，肝脏中的ACLY是代谢紊乱的治疗靶标，其特征在于高水平的血液甘油三酯和胆固醇。目前，最先进的ACLY靶向药物是bempedoic acid，正在临床评估中作为降低与动脉粥样硬化相关的低密度脂蛋白胆固醇(LDL胆固醇，'不健康'型)的有希望的治疗方法。博士

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